Luego de que su primer director, don Carlos Guillermo Moesta, se radicara en Europa en 1865, se designó interinamente en su reemplazo a José Ignacio Vergara (1865-1889,) quien de forma paralela a este cargo, desempeñó el de ministro del Interior y ministro de Educación, entre otros. En 1883 es nombrado definitivamente director del Observatorio Nacional.

Entre los principales avances realizados durante su dirección destacaron la adquisición de instrumentos astronómicos y meteorológicos. A su vez amplió el equipo de científicos extranjeros invitando a participar a destacados astrónomos internacionales como Alberto Obrecht, René Lagarde y a Javier Devaux. Bajo su administración se efectuaron además varias observaciones para obtener la hora astronómica de Chile, revisando aproximadamente 13 estrellas del catálogo Lacaille, y la medición micrométrica de Alfa Centauro. Durante este periodo, el profesor francés Alberto Obrecht organizó la Oficina Central Meteorológica de Chile. Obrecht, pos su parte, fue nombrado director del observatorio en dos ocasiones: la primera desde 1889 hasta 1906, y la segunda de 1913 a 1922.

En 1909, bajo la dirección del astrónomo alemán y docente de la Universidad de Chile, Federico Guillermo Ristenpart (1889-1908), se compraron 10 hectáreas en La Cisterna para ubicar el observatorio lejos de los centros urbanos. En 1927, luego de un periodo de crisis, el Observatorio fue trasferido al Ministerio de Educación Pública, quedando la Facultad de Ciencias Físicas y Matemáticas de la Universidad de Chile a cargo de su administración.

A partir de 1950, y con Federico Rutllant como director, el OAN impulsó el desarrollo de programas y convenios con importantes instituciones astronómicas internacionales, como ESO, además de confeccionar más de 50 cartas astronómicas del cielo austral.

En la actualidad el OAN es una de las principales instalaciones al servicio de la formación de astrónomos de la Universidad de Chile, y constantemente realiza visitas programadas al observatorio de Cerro Calán.