En el siglo XVI, la ciudad de Osorno se transformó en un importante polo de desarrollo al disponer de suelos despejados de bosques, capaces de proveer de alimentos a las ciudades de Valdivia y Villarrica, y a la inmensa población indígena sometida a los rigores del trabajo en los lavaderos de oro de la región. Fue fundada en la región indígena de "Chauracaví", por Pedro de Valdivia en 1553 y reconstruida por García Hurtado de Mendoza el 27 de marzo de 1558, con el nombre de San Mateo de Osorno, en honor a su abuelo. Con la rebelión indígena de 1598 y la destrucción de la ciudad en 1604, dominó por casi dos siglos en los llanos de Osorno el poder de los caciques indígenas. A fines del siglo XVIII, bajo la iniciativa de Ambrosio O'Higgins, se inició el reconocimiento de las ruinas de la antigua ciudad y con su refundación se originó un lento pero sostenido desarrollo urbano.

A fines del siglo XIX, Osorno conservaba la extensión que tuvo la primitiva ciudad del siglo XVI. No obstante, el damero original estaba completamente ocupado por viviendas y edificios producto del crecimiento económico e industrial experimentado por la ciudad. En este contexto, se construyó a fines del siglo XIX el primer ferrocarril entre Pichirropulli y Osorno, cuya línea férrea recorría la ciudad por calle Portales a dos cuadras de la Plaza de Armas y su estación estaba localizada en Bulnes con Manuel Rodríguez. La dinámica económica alcanzada por Osorno estimuló las migraciones. La ciudad debió ampliar sus límites. Una zona de crecimiento fue hacia el sur, junto a la línea férrea, con la llamada población Amthauer y con las instalaciones industriales y de bodegaje relacionadas con el transporte ferroviario. También se formó el barrio Rahue, que se localizó al poniente de la línea férrea, constituyéndose en una extensa zona de artesanos y obreros. Además, se formaron las poblaciones de Vicuña Mackenna, Angulo, O'Higgins, Damas, Ovejería y Pilauco. Así, en 1917, el municipio de Osorno redefinió nuevos límites urbanos creando las calles Angulo, Matthei, Amthauer y prolongando Mackenna.

Las favorables condiciones para el transporte de la producción ganadera hacia el centro del país impuestas por el ferrocarril, más algunas disposiciones legales como la Ley de Alcoholes y la desprotección a la industria de la curtiembre, implicaron la transformación de las actividades económicas de Osorno. El sector industrial desarrollado por los alemanes tendió a desaparecer en la década de 1920. La nueva orientación económica, fundada principalmente en base a la explotación de trigo y ganado vacuno, se localizó junto al ferrocarril. Ferias ganaderas, lecherías y molinos se trasladaron hacia el sur-poniente donde fue trazada la línea férrea.

La construcción de la carretera panamericana a mediados del siglo XX implicó que el crecimiento urbano de Osorno se reorientase con mayor fuerza hacia la zona oriente, donde fue trazada la nueva vía de transporte. Así, algunas actividades productivas y de servicio se localizaron en este sector de la ciudad. En todo caso, la nueva vía reafirmó la vocación ganadera de Osorno en el contexto nacional.