Con el ascenso de José Joaquín Prieto como presidente de la República comenzó un período de estabilidad y consolidación que permitió la configuración de un proyecto nacional vinculado al progreso, las ciencias y al conocimiento.

En este contexto, el Estado dirigió la compra y desarrollo de dos grandes espacios urbanos y obras públicas. Uno con objetivos militares como lo fue Campo de Marte y otro cultural y de conocimiento como la Quinta Normal de Agricultura. Bajo la dirección del naturalista Claudio Gay y el impulso de la recién fundada Sociedad Nacional de Agricultura, el Estado compró progresivamente 132 hectáreas al poniente de la ciudad sobre las que se pudieran desarrollar estudios relativos a la ciencia, la botánica y la agricultura.

En 1842 es fundada oficialmente la Quinta Normal de Agricultura por Manuel Bulnes y dirigida por el agrónomo italiano Luis Sada di Carlos. Ubicada en la parte más occidental del Llanito de Portales, se extendía entre las calles Santo Domingo, Matucana, Ecuador y General Velásquez. En ella se albergaba la Escuela Práctica de Agricultura, que estudiaba las especies de uso agrícola y forestal para luego introducirlas al campo chileno.

A partir de entonces, el Estado lideró el crecimiento de la Quinta Normal como centro de experimentación agrícola, vitivinícola, forestal y botánica. Desde la década de 1870, la Quinta Normal de Agricultura albergó una serie de edificios e instituciones culturales dirigidas a expandir el conocimiento científico y técnico en distintas disciplinas.

Entre el 16 de septiembre y el 16 enero de 1876 se realizó la Exposición Internacional. Al año siguiente, el Museo Nacional de Historia Natural se trasladó al recién inaugurado Palacio de la Exposición y se dio inicio a la construcción del Jardín Botánico de Santiago. Ese mismo año, la Escuela de Agronomía se transformó en el Instituto Agrícola de Chile y se terminó de construir la casa de estilo victoriano Orbrecht, habitada por el astrónomo francés Jean Albert Brecht. En 1882 fue inaugurado el Zoológico Nacional de Chile; en 1885 la primera sede del Museo Nacional de Bellas Artes conocida como el Partenón; en 1886 se fundó la Escuela de Artes y Oficios en la calle Portales y se logró concretar el Jardín Botánico. En 1890 se instaló el invernadero y en 1894 se ubicó el pabellón que representó a Chile en la Exposición de París de 1889.

En 1914 fue construido el Cité de las Palmas por Julio Bertrand, 1918 se inauguró el Palacio Versailles diseñado por el arquitecto Alberto Cruz Montt, sede la Sociedad Nacional de Agricultura y que en 1934 pasó a ser la Facultad de Agronomía de la Universidad de Chile. Hasta el Centenario, la Quinta Normal era paseo obligado por toda la clase alta santiaguina. De sus 130 hectáreas, 25 estaban dedicadas a paseos en los que se realizaban kermesses y competencias deportivas. Sin embargo, a mediados del siglo XX, el sector comenzó a transformarse. Sus residentes tradicionales se trasladaron hacia el sector nororiente de la ciudad por lo que el parque comenzó a ser utilizado por las clases más populares, concentrándose en su carácter recreacional más que agrónomo. En 1960 el parque sufrió la expropiación de cerca de 90 hectáreas, destinadas a la construcción de la Unidad Vecinal Portales, otras 30 más para la Universidad de Santiago, y otro resto para urbanizar el sector aledaño a la Alameda.

A principios del siglo XXI la Quinta Normal recuperó su antiguo espíritu recreacional a partir de una transformación de su parque y edificios impulsada por el Gobierno. Sus 36 hectáreas volvieron a albergar al Museo de Arte Contemporáneo, se restauró el Museo de Ciencia y Tecnología, el Museo de Historia Natural, la laguna, sus senderos y caminos, convirtiéndolo nuevamente en un paseo familiar.

A su vez, en torno a ella, se han construido centros culturales como Matucana 100, la Biblioteca de Santiago y el Museo de la Memoria y los Derechos Humanos, lo que reposicionó a la Quinta Normal como el polo cultural y de conocimiento con el que fue pensada hace ya más de 180 años.