Los inicios de la ciudad universitaria de Concepción se remontan al viaje realizado por Enrique Molina, futuro rector de la Universidad de Concepción, a los Estados Unidos durante 1918. Impresionado por la amplitud y la conectividad entre los espacios, la ausencia de rejas y la abundante vegetación, Molina decidió impulsar un modelo similar para la naciente casa de estudios penquista.

Tras superar visiones opuestas, en 1923 fueron compradas seis hectáreas de terrenos en el sector de "La Toma". Aunque por su condición pantanosa se temió que el lugar no sería útil, en 1928 se inauguró el primer edificio del conjunto: la Escuela Dental. Al año siguiente fue el turno de la sede de Química Industrial (hoy Matemáticas), y en 1934 se inauguró el pabellón de Anatomía. Paralelamente, continuaron las adquisiciones de hijuelas, que llegaron a 22,5 hectáreas.

En 1931, la Universidad de Concepción solicitó al urbanista austriaco Karl Brunner la elaboración de un plan para la construcción de las nuevas instalaciones. Si bien mantuvo la idea de ciudad abierta y vinculada a parques, Brunner propuso una organización en torno a ejes orientados hacia un centro, definiendo las calles interiores y los volúmenes, al igual que extensiones futuras de los pabellones. El plan Brunner orientó las construcciones efectuadas por la Universidad hasta, al menos, 1956. Este fue el caso del edificio de Biología (1934), realizado bajo los postulados de la arquitectura moderna.

La contratación del arquitecto Enrique San Martín permitió continuar con las propuestas de Brunner. Entre 1933 y 1942 el chileno proyectó varias obras como las Facultades de Ciencias Jurídicas y Sociales, Educación y Química, Física e Industrial. Durante aquellos años, también se construyeron las calles y plazoletas del plan Brunner. Al mismo tiempo, se contrató al paisajista Óscar Prager para la construcción de los jardines del campus, y en 1938 se designó oficialmente al campus como "ciudad universitaria".

El impulso constructor prosiguió, inaugurándose en 1944 el campanil, su plazoleta y la Casa del Deporte. En 1948 se inició la edificación de la Escuela de Medicina y de la Portada Universitaria, a cargo de los arquitectos Buddemberg y González de Léniz, obras finalizadas en 1951.

Durante esta década, la intervención más importante estuvo a cargo del plan regulador de Emilio Duhart (1958), cuya obra principal fue el Foro Abierto o conjunto de plazas centrales. Este se emplazó al pie del campanil y contó con un escenario monumental. Sin embargo, el terremoto de 1960 produjo graves daños a los edificios universitarios y modificaciones al plan Duhart.

En 1965 se inauguró el mural "Presencia de América Latina", del mexicano Jorge González Camarena y el edificio de la Casa del Arte, que hoy alberga la Pinacoteca, una de las colecciones de pintura más destacadas de Chile.

El plan regulador de 1965-66 de José Millán profundizó la zonificación del campus, recuperó terrenos antes inutilizados y desarrolló enormes jardines bajo la idea matriz que promovió el ex rector Molina, continuando así con su legado patrimonial e histórico: la universidad-parque.