Historiadores, arqueólogos y antropólogos han propuesto diversas interpretaciones del nombre Copiapó y su derivación del quechua, el aymará y de sus dialectos prehispánicos, teniendo en cuenta las relaciones comerciales y de parentesco existentes entre los pueblos originarios del noroeste argentino, el sur boliviano y peruano y el norte chileno.

Carlos Sayago Moreno (1840-1926), por ejemplo, señaló que no existe tanta claridad respecto del origen etimológico de la palabra y agrega que "los vocabularios quíchua (sic) y araucano a que hemos apelado, no nos han dado el resultado que buscábamos. El historiador (Alonso de) Ovalle le asigna por traducción sementera de turquesas, pero no se necesita mucho esfuerzo para calificarla de antojadiza, puesto que los españoles tomaron por turquesa (…) las piedras verdes y azules de silicato y carbonato de cobre, que los indios les mostraban en profusión y que llamaban llanca" (Sayago Moreno, Carlos. Historia de Copiapó. Copiapó: Imprenta de El Atacama, 1874, p. 17).

Señala, sin embargo, que la tradición local define copayapu o copa yapú como "copa de oro", para lo cual cita fuentes de inicios del siglo XIX. Insiste, además, en que las sílabas yapú "(…) significan oro en lengua aimará (sic) y si los indios del Tucumán, que la hablaban, fueron los que bautizaron a este país con el nombre de Chili o fin del mundo, es obvio pensar que el aimará nos habría de dar la etimología deseada"(Sayago, p. 18).

Por otro lado, se ha expuesto que deriva de los vocablos quechua copay, que significa "color azul claro", y yapu o yapú, "tierra arada", basados en la traducción de Alonso de Ovalle "(…) traduciendo copa, "color verde azul como el óxido de cobre", y yapu, por el participio "arado" del verbo "yapuy", arar. En aymará, copa también significa verde; hay quienes lo hacen venir de una unión de vocablos aymará y quechua" (Carvajal Lazo, Hernán. Los topónimos indígenas del Norte Chico. La Serena: Editorial Universidad de La Serena, 2019, p. 65). También se ha definido como "abundante en turquesas", "azul claro" y "sementera" o "tierra arada", "tierra verde o fértil", por el valle del río Copiapó (González Godoy, Carlos. "Síntesis de la prehistoria alfarera tardía del valle de Copiapó: desde las sociedades agrícolas locales (cultura Copiapó) a la presencia del Tawantinsuyu (1000 d. C. aprox.-1536 d. C.)", Copiapó: Museo Regional de Atacama, Bajo la Lupa, 2018, p. 14-15).

El verdor, azul o fertilidad relacionados al significados al significado de la palabra copayapu o copa yapú hace referencia a que los pueblos indígenas de Atacama, y en específico del territorio que hoy se denomina Copiapó, fue por el uso de retazos del valle para sus actividades de labranza consistentes fundamentalmente en el cultivo del maíz. También conocían el arte de la alfarería, del tejido de lana de vicuña y de la minería, pues explotaban el oro y el cobre existente en la región.

Los habitantes de Copiapó estaban comunicados con el imperio Inca por un camino provisto de tambos, puntos donde se encontraban estructuras de uso administrativo, militar, de descanso, aprovisionamiento y pastoreo por parte del Imperio Inca. El trazado de este camino, hoy internacional, aún se conserva en largos trechos del desierto, el altiplano y la pampa. El peso de la conquista española, especialmente de la mita y de la encomienda, impactó profundamente a los pueblos de la zona, quienes rápidamente menguaron demográficamente.

Las aldeas fueron abandonadas, los matorrales invadieron las tierras habilitadas para la agricultura, los españoles se apropiaron de los mejores suelos por medio de mercedes otorgadas a los conquistadores y los indígenas debieron refugiarse en el pueblo de San Fernando, denominado también el "pueblo de indios".