El título de la revista fue puesto por Guillermo Feliú Cruz en honor al río que cruza Santiago. Al principio, éste fue muy poco aceptado por el círculo académico. Según Sergio Villalobos el nombre tenía sugerencias burdas y prosaicas: "era el de un pobre río con que sus aguas sucias rueda, más que corre, a través de la capital. No estaba a la altura de una empresa intelectual" ("Nuevamente en el camino", Mapocho. Revista de Humanidades y Ciencias Sociales, (29): 7, Primer semestre, 1991). Sin embargo, Feliú Cruz lo defendió rotundamente, reafirmando su decisión, en la editorial del cuarto número de Mapocho, con palabras enaltecedoras: "El título de la revista indica lo que aspira a representar. Mapocho es el nombre de un río cuyas primeras aguas cristalinas nacen en las alturas cordilleranas del Cerro Plomo. Brota el caudal en la montaña que hace el contrafuerte en que se afinca la tierra chilena para no hundirse en las aguas del mar océano Pacífico. Ya en el nombre, su origen, es un símbolo de chilenidad rotunda. Es varonil" ("Los ideales de un editor", Mapocho. Tomo II, no. 1, vol. 4, 1964, p. iv).

Desde el primer número, Mapocho se postuló como una empresa de grandes aspiraciones, esperando ser un soporte de la cultura y del testimonio de los escritores.

En su lanzamiento, Feliú Cruz dejó en claro que la revista quedaba adscrita a la Biblioteca Nacional y que era un "órgano de la extensión cultural". Explicó además, que las colaboraciones debían ser enviadas a la Biblioteca y podían ser de diversos temas: literatura nacional y extranjera, historia, cultura, teatro y música.

Durante sus primeros años, Mapocho estuvo a cargo de Guillermo Feliú Cruz, a su lado Juan Uribe Echevarría se desempeñó como secretario de redacción.

Desde un primer momento, Mapocho tuvo difusión nacional e internacional.