El desarrollo intelectual que había alcanzado Chile desde 1840 generó la necesidad de publicaciones literarias que dieran cabida a la producción nacional y permitieran difundir las tendencias en boga en los centros de irradiación cultural extranjeros. La Revista de Santiago, órgano difusor de la intelectualidad del momento, había cesado sus publicaciones en 1849, ante lo cual, en junio de 1855, Guillermo Matta y Eusebio Lillo se entregaron a la tarea de resucitarla. En este período Guillermo Blest participó activamente como colaborador, publicando poesías como "Alma huérfana", "Blanca" y un fragmento de La Flor de la Soledad titulado "Tarde". Asimismo, dio a conocer un fragmento de su obra en prosa Mi viaje a ninguna parte, que dejó inconclusa al verse en la obligación de ausentarse del país, por primera vez, en julio de 1856, para dirigirse a Ecuador como agente de la Compañía denominada El porvenir de las Familias.

El punto más alto de su actividad literaria se puede fechar en 1858, año en el que fundó y dirigió La Revista del Pacífico en Valparaíso, colaboró para El Correo Literario -revista publicada en Santiago por José Antonio Torres-, se desempeñó como redactor de El Mercurio durante dos meses y participó en diversas revistas teatrales y semanales de actualidad. Al mismo tiempo, en medio de sus labores políticas, integró la Sociedad de Instrucción Primaria de Santiago y el 27 de agosto de 1858 fue incoporado oficialmente a la Facultad de Filosofía y Humanidades de la Universidad de Chile, en reemplazo de Manuel Talavera.