La vacuna fue resistida por liberales, parlamentarios y una parte importante de la población chilena como método para combatir la viruela. En ese marco, la Junta Central de la Vacuna y el cuerpo médico chileno argumentaron a favor de que Chile contara con una ley de vacunación obligatoria que asegurara la inmunización de la población.

Uno de los médicos que apoyó esta medida fue Adolfo Murillo, quien en 1883 pronunció un discurso ante la Cámara de Diputados en su defensa. Además, en 1906 la Junta Central de la Vacuna planteó que la vacuna era el método más efectivo contra la viruela, por lo que solicitó "que una vez por todas se presente por el Supremo Gobierno al Congreso Nacional un proyecto de ley que haga obligatoria la vacunacion. Hemos creido i seguiremos creyendo que si se adoptara esta salvadora medida, desterraríamos para siempre una epidemia que grasa nuestras poblaciones i que nos avergüenza en el concierto de las naciones civilizadas" (Memoria de la Junta Central de la Vacuna correspondiente a 1905, p. 6).

En 1877 el diputado por Santiago y médico obstetra y cirujano Ramón Allende Padín (1845-1884) presentó al Congreso un proyecto de ley sobre vacunación obligatoria que fue rechazado por la Cámara de Diputados en 1882. Cuatro años más tarde, en 1886, el entonces Presidente José Manuel Balmaceda envió un proyecto sobre vacuna obligatoria que también fue resistido por el Congreso Nacional. El principal argumento que defendieron quienes se opusieron a estos proyectos fue que su carácter obligatorio atentaba contra las garantías individuales. Esta discusión sobre el rol del Estado en la protección de la salud de la población fue objeto de debate durante la segunda mitad del siglo XIX y las primeras décadas del siglo XX.

En 1887 Balmaceda estableció el Decreto de Vacunación Obligatoria contra la viruela para todos los recién nacidos del país, iniciándose con ello "una nueva política de vacunación, aunque ésta no fuese una ley nacional extensiva a todos los ciudadanos de la república" (Cabrera, Josefina. "¿Obligarse a vivir o resignarse a morir? Viruela y vacuna: el debate de una enfermedad y su prevención a comienzos del siglo XX en Chile", p. 62).

Finalmente, en 1918 el Código Sanitario estableció la vacunación obligatoria contra la viruela para toda la población en su primer año de vida y su revacunación en el décimo y vigésimo año. Además, el Código estableció en su artículo 57 que "recibirán, asimismo, el virus anti-variólico, dentro del primer año, a contar desde el dia en que empiece a rejir este Código todas las personas que en esa fecha no hubieren sido vacunadas o revacunadas respectivamente" (Código Sanitario. Ley No. 3385 Conforme al diario oficial de fecha 22 de junio de 1918, p. 23).