Hasta 1860, el actual Barrio Dieciocho estaba formado por extensas quintas, siendo la más importante la Quinta Meiggs. Prácticamente no se habían abierto calles ni veredas, y fue gracias a la iniciativa de los vecinos, algunas instituciones eclesiásticas, y a la intervención del Estado que, a partir de los años sesenta, comenzó su rápida urbanización. Posteriormente, innovaciones urbanas como la transformación del Campo de Marte en el Parque Cousiño en 1873, la inauguración del Club Hípico, la construcción de la Escuela Militar, y el levantamiento de la Iglesia de San Ignacio durante la misma década, fomentaron la llegada al barrio de numerosas familias de clase alta. El nuevo sector urbano quedó delimitado entre Alameda de las Delicias por el norte, Camino de Cintura (hoy Av. Blanco) por el sur, San Ignacio por el oriente y avenida de la Capital (actual Av. España) por el poniente.

Las principales calles del nuevo barrio fueron Dieciocho de Septiembre, Ejército Libertador, República, España y Vergara. Allí se levantaron grandes residencias para albergar, la mayoría de las veces, a una sola familia acomodada junto con su servidumbre. Siguiendo el modelo europeo, las edificaciones fueron preferentemente de estilo neoclásico. Entre estas construcciones destacó la mansión del empresario Luis Cousiño ubicada en calle Dieciocho, mejor conocida como Palacio Cousiño. Otras residencias distinguidas fueron los Palacios Irarrázaval, Ochagavía, y especialmente el Palacio Errázuriz, ubicado en la Alameda. Por su parte, las calles contaron con un adoquinado de buena calidad, árboles para la sombra, al igual que alumbrado eléctrico y tranvías a sangre.

La construcción de edificaciones continuó hasta finales del siglo XIX e inicios del XX, incluyendo nuevos estilos arquitectónicos como el art nouveau. Sin embargo, en el barrio ya no quedaba espacio disponible para nuevos loteos. Paralelamente, el centro de Santiago empezó a adquirir una fisonomía urbana moderna, y comenzaron a producirse continuas protestas populares que, en ocasiones, causaban destrozos y desórdenes. Estos motivos, junto con el loteo de propiedades en la zona oriente de la ciudad, fomentaron la migración de las familias del Barrio Dieciocho.

Desde entonces, las antiguas construcciones fueron subdivididas y rentadas para comercio y vivienda de sectores medios y medios bajos. En ocasiones se produjo un deterioro de aquellas, mientras que otras fueron demolidas. Por su parte, la construcción de la carretera Norte-Sur durante la década del setenta, dividió al barrio en dos.

Durante la década de 1980, arribaron al sector varios establecimientos de educación superior, y algunos remodelaron las antiguas casonas. Además, se estableció la Biblioteca N° 4 Luis Montt Montt, que funcionó hasta el año 2005 en calle Dieciocho, y la sede santiaguina de la Cámara de Diputados en el Palacio Ariztía. Esto posibilitó conservar buena parte del patrimonio del barrio, declararlo oficialmente Zona Típica y formar lo que actualmente se conoce como el "Barrio Universitario" de Santiago Centro.