La Revista de Santiago fue interrumpida en más de una ocasión debido a las presiones por su abierta postura crítica frente a los gobiernos conservadores. Luego de dos periodos, en los que fue dirigida por José Victorino Lastarria (1817-1888) y Francisco de Paula Matta (1821-1854), Guillermo Matta se hizo cargo de su dirección en el año 1855.

Durante este tercer periodo, algunos de los antiguos colaboradores de la revista publicaron artículos y comentarios políticos, estudios históricos y literarios, además de traducciones, poemas y textos narrativos: José Victorino Lastarria dio a conocer sus comentarios a la Constitución de 1833; Andrés Bello (1781-1865), sus "Observaciones sobre la Historia de la Literatura Española", obra escrita en 1851 por George Ticknor, además de "Observaciones sobre la antigua poesía castellana" y, por su parte, el historiador Diego Barros Arana (1830-1907) contribuyó con dos artículos: "El sitio de Rancagua (según nuevos documentos)" y "El señor Don Antonio García Reyes".

En el campo de la literatura, Eusebio Lillo (1826-1910) y Guillermo Matta, entre otros, publicaron algunos de sus poemas, así como los hermanos Blest Gana dieron a conocer dos novelas. Guillermo Blest Gana (1829-1905) publicó fragmentos de Mi viaje a ninguna parte y Alberto (1830-1920), Engaños y Desengaños.

Durante esta tercera época, se publicaron también un conjunto de traducciones: "Elementos de estadística de A. Moreau de Jonnes", en versión del francés de Guillermo Matta, "Dante Alighieri", biografía escrita en francés por M. Rauriel, en versión de J. Morón y "Los políticos", texto extraído de los ensayos de Ralph Waldo Emerson, traducido por Francisco de Paula Matta y publicado de manera póstuma.

En octubre de 1855, el tercer y último periodo de la Revista de Santiago llegó a su fin, debido, entre otras razones: "al poco amor a las letras de la generalidad de nuestro público" y a que el "mayor número de nuestros jóvenes estudiosos nos han abandonado en nuestra empresa ya cediendo a ruines envidias y rivalidades, ya desalentados por el ningún estímulo que tiene en Chile el escritor, ya porque injustamente se nos ha atribuido un exclusivismo de ideas o principios que estamos muy distantes de tener" ("La revista". Revista de Santiago: tomo 1, 1855, p. 821-822).