El Museo de Historia Natural fue un anhelo intelectual planteado desde los comienzos del proceso independentista, cuando se daban los primeros esbozos de conformación de una República. Así, el Senado de 1813 fue el primero en expedir un decreto en que se establecía un Museo Nacional en las dependencias de la Universidad de San Felipe. Debido a los prolegómenos de la guerra y la reacción del gobierno español, dicho proyecto inicial quedó inconcluso.

Fue recién en 1822, bajo el gobierno del Director Supremo Bernardo O´Higgins (1778-1842), que el proyecto de Museo volvió a tomar forma. Para tales efectos, se contrató al viajero y militar francés Jean Josseph Dauxion Lavaysse (1774-1829), quien poseía conocimientos básicos sobre geografía y ciencias naturales, para que fuese su primer director. Entre las prerrogativas entregadas a Dauxion se encontró la realización de un viaje expedicionario por Chile, encargado en 1823 por el gobierno del Director Supremo Ramón Freire Serrano (1778-1851). La finalidad del viaje era reconocer el territorio, confeccionar un mapa del mismo, tomar muestras de sus recursos y fomentar la colonización de los territorios considerados despoblados. Para llevar a cabo dichos trabajos se le entregó una cantidad de dinero, sin embargo, Dauxion falleció sin cumplir ninguna de sus obligaciones en el año 1829 (Philippi, Rodulfo A. "Historia del Museo Nacional de Chile". Boletín del Museo Nacional de Chile, Tomo 1, Número 1, 1908, p. 4).

Un año después, consolidado el poder de los simpatizantes conservadores luego de terminada la guerra civil, fue contratado por el gobierno de Chile el científico naturalista Claudio Gay (1800-1873), a quien se le encomendó la tarea de dar forma definitiva al Museo Nacional, denominado en su contrato como Gabinete de Historia Natural. Gay realizó diversas expediciones durante doce años por el territorio nacional, que le permitieron formar colecciones de carácter zoológico, botánico, fósil y mineralógico, que fueron guardadas en el domicilio del naturalista, para luego ser trasladadas a la Biblioteca Nacional y, posteriormente, al edifico de la naciente Universidad de Chile. El proyecto fue abandonado en 1842 cuando Gay viajó a Francia para terminar el trabajo editorial de las obras de historia y ciencias naturales que redactó en Chile.

Luego de aquello, el Museo quedó por algunos años abandonado, para luego itinerar entre diferentes edificios. Mariano Egaña Fabres (1793-1846) le otorgó un espacio en un edificio en las intersecciones de la calle Bandera con Catedral, poco antes de dejar el Ministerio de Justicia, Culto e Instrucción Pública, pero luego, bajo el ministerio de Manuel Montt Torres (1809-1880), este pasó a manos de Francisco García Huidobro (1800-1889) quien lo llevó nuevamente a la Biblioteca Nacional, ya que era su director. Posteriormente el Museo fue asignado bajo la tutela del decano de la Facultad de Ciencias Físicas y Matemáticas, Andrés Antonio Gorbea (1792-1852), quien llevó nuevamente el Museo a la Universidad de Chile.

Allí se mantuvo hasta 1853 cuando se decidió dar mayor fomento al estudio de las ciencias naturales a partir de la recomendación de Andrés Bello López (1781-1865), quien tenía gran interés en continuar con el proyecto de desarrollo educacional y científico del país, para lo cual el Museo era fundamental. Así, se nombró director del Museo al científico alemán Rodulfo Amando Philippi, quien había llegado hacía poco tiempo a Chile y estaba avecindado en Valdivia, liderando la instalación de los colonos mientras era director del Liceo de esa ciudad. Philippi logró tener contacto con las autoridades chilenas a través de su hermano, Bernardo Eunom Philippi (1811-1852), quien lo presentó previamente al ministro Montt y mostró sus credenciales de científico. Rodulfo Amando Philippi aceptó el cargo junto con el mandato de realizar un viaje expedicionario entre fines de 1853 y 1854 al Desierto de Atacama. En dicho periplo, Philippi comenzó el trabajo complementario para las colecciones del Museo. Además, había mandado a buscar a su familia a Alemania y solicitó el traslado de su biblioteca y colecciones personales, las que puso a disposición de la institución (Barros Arana, Diego. El doctor Don Rodolfo Amando Philippi. Su vida y sus obras. Santiago: Imprenta Cervantes, 1904, p. 91-109).

Philippi mantuvo el cargo de director del Museo de Historia Natural hasta 1897, acompañado del naturalista francés y subdirector Philibert Germain (1827-1913). Durante ese período, ordenó, clasificó y catalogó diversas colecciones naturales, recolectó fósiles de todo el país, recopiló objetos arqueológicos de los distintos pueblos originarios, formó el Jardín Botánico, ayudó a la organización de la Exposición Internacional de 1875-1876 y contribuyó en la creación del pabellón nacional, donde se expusieron gran parte de los recursos naturales del país. Terminada la exposición, el Museo se mantuvo en el edificio de la misma, ubicado en la Quinta Normal de Agricultura, donde luego se le sumaron otros edificios como el Observatorio Astronómico Nacional.

Las cuentas públicas de Philippi como director del Museo fueron divulgadas año a año en las Memorias del Ministerio de Justicia, Culto e Instrucción Pública, donde se dio cuenta de los principales trabajos y los gastos de la institución. Además, ocupó diversas revistas científicas nacionales como tribuna para las investigaciones desarrolladas por él y sus ayudantes en el Museo. Tras retirarse a su vida privada, Rodulfo Amando Philippi entregó la dirección del Museo a su hijo Federico Philippi, también naturalista, quien continuó con su labor hasta 1910.

El año 1908, Federico Philippi puso a disposición del público las notas que su padre había escrito para el esbozo de la Historia del Museo Nacional.